Levensbedreigende ventriculaire tachycardie vanuit de kamer.

In de humane geneeskunde kan het plaatsen van bepaalde types pacemakers een oplossing zijn om deze ritmestoornisen (te proberen) op te vangen. Dit type pacemaker is echter niet beschikbaar voor honden, waardoor er dus helaas geen behandeling mogelijk is voor Tollers met deze aandoening. Zij zullen dus meestal voor 1 tot 1,5 jaar leeftijd sterven aan deze aandoening.

In de humane geneeskunde kent cardiale laminopathie een autosomaal dominante overerving. Leeftijdsgerelateerde penetrantie is beschreven bij de mens, waarbij symptomen pas optreden op de leeftijd van 30-40 jaar. Er is bij de mens dus slechts één kopie van het gen nodig om het ziektebeeld tot uiting te brengen. Dit is gelukkig niet zo bij de Toller, waar CLAM een autosomaal recessieve overerving kent en er dus twee kopieën nodig zijn om de ziekte tot uiting te brengen.

Er zijn twee allelen: N = Normaal, CLAM = Cardiale Laminopathie

De DNA test voor CLAM kent drie mogelijke resultaten:

* Honden met genotype N/N hebben naar verwachting geen cardiale laminopathie. Zij kunnen deze CLAM-variant niet doorgeven aan hun nakomelingen.

* Honden met genotype N/CLAM zijn drager van cardiale laminopathie. Zij zullen deze CLAM-variant aan 50% van hun nakomelingen doorgeven. Paringen tussen twee dragers van CLAM kunnen statistisch gezien 25% van de pups met cardiale laminopathie voortbrengen.

* Honden met het genotype CLAM/CLAM zijn homozygoot voor de CLAM-variant en krijgen cardiale laminopathie, wat een fatale aandoening is.

Het is dus erg belangrijk om homozygote dragers CLAM/CLAM te vermijden, aangezien deze dieren cardiale laminopathie zullen ontwikkelen en hieraan zullen overlijden.

Verklarende woordenlijst:

• Autosomaal: het betrokken gen ligt op één van de autosomale (niet-geslachtsgebonden) chromosomen
• Cardiomyopathie: hartspierziekte
• Fenotype: waarneembare eigenschap, wat je “ziet”
• Genotype: erfelijke eigenschap
• Kernlamina: een dicht vezelachtig netwerk dat voorkomt in decelkern van dierlijke cellen
• Lipodystrofie: stoornis in het onderhuids vetweefsel
• Myopathie: spierziekte
• Neuropathie: zenuwziekte
• Penetrantie: de mate waarin een effect van een bepaald gen tot uiting komt

Referenties:

• Brugada-Terradellas C, Hellemans A, Brugada P, Smets P (2021). Sudden cardiac death: A comparative review of humans, dogs and cats. The Veterinary Journal 274, 105696. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2021.105696
• Crasto S, My I and Di Pasquale E (2020). The Broad Spectrum of LMNA Cardiac Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Phenotype. Front. 11:761. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00761
• Forleo C, Carmosino M, Resta N, Rampazzo A, Valecce R, Sorrentino S, et al. (2015). Clinical and Functional Characterization of a Novel Mutation in Lamin A/C Gene in a Multigenerational Family with Arrhythmogenic Cardiac Laminopathy. PLoS ONE 10(4): e0121723. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121723

• Hasselberg NE, Edvardsen T, Petri H, Berge KE, Leren TP, Bundgaard H, et al (2014). Risk prediction of ventricular arrhythmias and myocardial function in Lamin A/C mutation positive subjects. Europace. 16: 563–571 https://doi.org/10.1093/europace/eut291
• Holmström, M., Kivistö, S., Heliö, T.et al (2011). Late gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance of lamin A/C gene mutation related dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson 13, 30. https://doi.org/10.1186/1532-429X-13-30
• Peretto G, Sala S, Benedetti S, Di Resta C, Gigli L, Ferrar M, Della Bella P(2018). Updated clinical overview on cardiac laminopathies: an electrical and mechanical disease, Nucleus, 9:1, 380-391, https://doi.org/10.1080/19491034.2018.1489195
• Website UCDavis – Veterinary medicine: https://vgl.ucdavis.edu/test/clam-nsdtr

Dr. Valérie Bavegems, dierenarts cardiologie

Note NSDTRCN:
Testen op CLAM (single test)?
https://vgl.ucdavis.edu/test/clam-nsdtr

Update onderzoek naar CLAM – september 2023

Dr. Danika Bannasch heeft in september 2023 een update gegeven aan de Canadese Tollerclub wat betreft het onderzoek naar een nieuwe DNA-test voor CLAM: Cardiac Laminopathy.

Enige tijd geleden werd een nieuwe DNA-test voor Toller geïntroduceerd: CLAM, ofwel Cardiac Laminopathy. De test was het resultaat van een snel onderzoek nadat in korte tijd meerdere jonge Tollers in Amerika overleden aan plotselinge hartdood. Dr. Danika Bannasch licht nu toe hoe het onderzoek tot stand is gekomen en wat we tot nu toe weten.

• Twee tien maand oude Tollers overleden plotseling aan DCM (dilated cardiomyopathie; verwijding van de hartspier). Bij onderzoek na hun dood bleken ze littekenweefsel aan de hartspier te vertonen. De twee honden zijn aan elkaar verwant en kwamen uit eenzelfde lijnteelt combinatie.
• Drie andere jonge Tollers overleden plotseling met dezelfde symptomen en bleken verwant aan de eerste twee Tollers.
• Later overleed nog een jonge Toller aan een gelijk ziektebeeld, deze was onverwant aan de anderen.

Op basis van deze gegevens is genetisch onderzoek gestart, waarbij het hele genoom (genetische informatie van de honden) is bekeken met als doel om een mutatie te vinden die alle honden identiek hadden.

Er werd een mutatie gevonden die bij mensen DCM (een ziekte aan de hartspier) veroorzaakt. Bij honden lijkt het erop dat alleen Tollers deze mutatie kunnen hebben. Later zijn twee pups met hetzelfde ziektebeeld toegevoegd aan het genetisch onderzoek, ook zij bleken deze genmutatie te hebben. Alle geteste honden die overleden aan dit acute hartprobleem hadden twee kopieën voor deze CLAM-mutatie. Bij vier honden met één kopie van de mutatie (CLAM dragers) zijn hartecho’s gemaakt, maar daarop werden geen afwijkingen gevonden. Een 8-jarige hond met één kopie van de mutatie onderging een 24 uur durend hartonderzoek (een elektrocardiogram), ook hij vertoonde geen hartproblemen. Toen er werd gekeken naar de gemiddelde levensverwachting van dragers, werden 5 honden in de stamboom van de overleden honden onderzocht. Deze vijf honden waren allen drager, maar bereikten leeftijden van 11 tot 17 jaar, wat normaal is voor het ras. In een onderzoek met 64 honden, waarvan 20 CLAM-dragers en 44 vrije honden, bleek er geen duidelijk verschil in de levensverwachting te zijn.

Later is een vijfjarige hond overleden aan hartproblemen, hij bleek drager van CLAM. Hij was een nestgenoot van de vader van de eerste jong overleden pups. Dat geeft te denken of er misschien meer aan de hand is dan een simpele overerving. Met een simpele overerving bedoelen we: een lijder heeft twee kopieën van het gen en zal ziek worden, een drager heeft één kopie en wordt zelf niet ziek, maar kan dit gen doorgeven aan zijn nakomelingen. Het is ook goed mogelijk dat de dood van de 5-jarige hond te maken had met andere factoren. Dit kan erfelijk zijn, maar ook komen door bijvoorbeeld voeding, vergiftiging of andere invloeden uit het milieu.

Bannasch benoemt dat 8 honden in haar onderzoek waarschijnlijk CLAM-lijder waren. 5 Daarvan zijn DNA-getest, de anderen diagnosticeerde Bannasch op basis van hun stambomen. Deze honden overleden tussen de 10 en 15 maanden aan acute hartproblemen. Ook is het opvallend dat van de twee nesten met meerdere overleden pups, de leeftijd van overlijden binnen het nest hetzelfde was. Bij het ene nest overleden de honden allebei met 10 maanden, bij het andere nest overleden 3 pups met 15 maanden. Zodoende kan het ook zo zijn dat behalve een erfelijke basis, er een invloed uit het milieu een rol speelt bij of en wanneer de ziekte tot uiting komt.

Een behandeling voor CLAM is er helaas niet. Lijders ontwikkelen littekenweefsel op de hartspier waardoor het hart niet goed meer kan werken. De hond krijgt dan acuut last van hartritmestoornissen en overlijdt ter plekke. Er is dus een geringe kans dat dragers (met één kopie van het gen) een risico lopen, maar aannemelijker is dat hun levensverwachting niet anders is dan honden zonder de mutatie.

Op het moment van dit onderzoek bleek in Amerika 8,7% van de populatie één kopie van het CLAM-gen te hebben. Dit is op basis van 300 geteste honden. In Europa bestond de onderzoeksgroep uit 422 honden, voornamelijk uit Zwitserland. Van hen was 0,2% drager van de mutatie. Geen van de 722 honden was lijder.

Samengevat weten we dus dat er mogelijk een erfelijke hartafwijking bestaat in de Toller die leidt tot plotselinge dood op heel jonge leeftijd. Lijnteelt en inteelt heeft hier waarschijnlijk een belangrijke rol in: door verwante honden met elkaar te kruisen vergroot je de kans dat twee dragers elkaar treffen en hun nakomelingen lijder zijn. Het lijkt er tot nu toe niet op dat CLAM wijdverspreid is in de populatie, zeker niet in Europa. Om zeker te weten of de huidige DNA-test voor CLAM betrouwbaar is en test op datgene dat we vermoeden, is nog meer onderzoek nodig met grotere onderzoeksgroepen. Een wetenschappelijke publicatie voor dit onderzoek is er op dit moment nog niet.

Klik hier voor de link naar de website van de NSDTR Club of Canada

Update november 2023

Naturally occurring canine laminopathy leading to a dilated and fibrosing cardiomyopathy in the Nova Scotia Duck Tolling Retriever
Scientific report published: 04 November 2023
Artikel lezen? Klik hier.